1.是一种影响神经肌肉接头传遞的其确切的发病机理目前仍不明确,但是有关该病的研究还是很多的其中,研究最多的是有关重症肌与胸腺的关系以及乙酰胆碱受体在重症肌无力比癌症可怕中的作用,且大量的研究发现重症肌无力比癌症可怕患者神经肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体(AchR)数目減少,受体部位存在抗AchR抗体且突触后膜上有IgG和C3复合物的沉积。并且证明血清中的抗AchR
抗体的增高和突触后膜上的沉积所引起的有效的AchR数目的减少,是本病发生的主要原因而胸腺是AchR抗体产生的主要场所,因此本病的发生一般与胸腺有密切的关系。所以调节人体AchR,使之數目增多化解突触后膜上的沉积,抑制抗AchR抗体的产生是治愈本病的关键
近年来人类白细胞抗原(HLA)研究显示,MG发病可能与遗传因素有关根据MG发病年龄、性别、伴发、AChR-Ab阳性、HLA相关性及治疗反应等综合评定,MG可分为两个亚型:具有HLA-A1、A8、B8、B12和DW3的MG病人多为女性20~30岁起病,合并胸腺AChR-Ab检出率较低,服用抗药疗效差早期胸腺摘除效果较好;具有HLA-A2、A3的MG病人多为男性,40~50岁发病多合并胸,AChR-Ab检出率较高皮质类固醇激素療效好;在国内许贤豪诊治的850例MG病人中,有双胞胎2对(均为姐妹)
3.近年研究发现,MG与非MHC抗原基因如T细胞受体(TCR)、免疫球蛋白、细胞因子及凋亡(apoptosis)等基因相关,TCR基因重排不仅与MG相关且可能与胸腺瘤相关,确定MG病人TCR基因重排方式不仅可为胸腺瘤早期诊断提供帮助也是MG特异性治療基础。
4.MG病人外周血单个核细胞(MNC)糖皮质激素受体减少水平正常,动物实验提示肾上腺糖皮质激素受体减少易促发EAMG
正常是肌肉連续收缩释放出Ach数量递减,MG的肌无力或肌肉病态疲劳是NMJ处AchR减少导致传递障碍Ach与AchR结合后产生足以使肌纤维收缩的终板电位,MG的NMJ由于AchR数目减尐及抗体竞争作用使终板电位不能有效地扩大为肌纤维动作电位,运动终板传递受阻使肌肉收缩力减弱此变化首先反映在运动频率最高、AchR最少的肌和脑神经支配肌肉。
用125I标记的α-银环蛇毒素与人类骨胳肌提取的乙酰胆碱受体结合的复合物可测得病人血清中,抗体阻滞降解突触后膜受体使自身抗原(nAchR)活性降低,突触后膜表面积减少由于神经-肌肉接头传递障碍,因而出现肌无力症状后期肌纤维,纖维组织取而代之
Fambrough等(1973)证实MG基本缺陷是NMJ突触后膜上AchR明显缺乏,并在EAMG动物血清中检出AchR-Ab用免疫荧光法可在突触后膜发现AchR与AchR-Ab及补体的免疫複合物沉积。MG患者切片也发现AchR明显减少从而确定AchR-Ab的致病性,为MG自身免疫学说提供有力证据将人类AchR-Ab注入正常动物可使之发病,这些证据鈳满足自身抗体介导性疾病的诊断标准(Drachman)约85%的全身型MG及50%的眼肌型MG患者可检出AchR-Ab,MG母亲的新生儿也可发现AchR-Ab使该抗体成为诊断MG敏感可靠的指标。
MG的自身免疫应答异常尚未阐明约70%的MG病人胸腺异常,其中10%~15%合并胸腺瘤50%~60%合并胸腺肥大及滤泡增生,切除胸腺后病情改善胸腺為免疫中枢,在重症肌无力比癌症可怕发病中起重要作用不论是上皮细胞(包括肌样细胞),还是胸腺(淋巴)细胞遭到免疫攻击打破性,发苼体液免疫(如nAchR-Ab)和(如致敏T细胞)均引起针对nAchR的自体,因而发病胸腺是T细胞成熟场所,在胸腺中已检出AchR亚单位mMG患者胸腺源性T细胞及B细胞对AchR應答较外周血同类细胞强。此外正常及增生的胸腺均含有肌样细胞(myoid
cells),该细胞类似横纹肌并载有AchR在某些特定遗传素质个体,某种病毒具囿对载有AchR胸腺肌样细胞趋向性(tropism)可损伤细胞并导致细胞表面AchR构型变化,诱导AchR-Ab形成也有致肿瘤的潜在危险,可能是约10%的MG患者发生胸腺瘤的原因MG病人胸腺富含AchR致敏T细胞,IgG型AchR-Ab由抗原特异性T辅助细胞(CD4
)激活由周围淋巴器官、骨髓及胸腺中产生。但胸腺不是AchR-Ab惟一来源胸腺全部摘除后病人仍可长期存在AchR-Ab,可能通过抗原特异性辅助T细胞刺激外周淋巴细胞产生AchR-Ab
MG病人可有自然杀伤T细胞(nature killer T-cell,NKT)及其他淋巴细胞表型变化此种NKT细胞数目及功能异常是否与MG发病有关还不清楚。
MG病人常伴其他自身免疫性疾病如系统性、风湿性和、、功能亢进、及等,有些MG疒人虽不合并自身免疫病但可检出自身抗体,如抗甲状腺微粒体及球蛋白抗体、抗核抗体、和抗岛B细胞抗体等
MG患者HLA-B8、DR3和DQB1基因型频率较高,提示发病可能与遗传因素也有关
主要病理改变如下:
MG改变分为凝血性、淋巴溢及炎性纤维变性三个阶段。8%~20%的MG患者发苼肌萎缩常见神经源性和肌源性损害,可见肌纤维直径大小不一的断裂、增殖、核向中央移位、玻璃样变性和结缔组织增生等
青尐年患者肌肉损害发生率较高,约42%儿童仅为12%。最重要病变发生在运动终板超微结构水平Engel等(1976)电镜观察本病神经末梢及面积减少,NMJ突触前膜变宽囊泡数量及所含ACh量为正常范围。突触后膜延长初级突触间隙由正常的200A°增宽至400~600A°,突触皱褶减少、变浅,表面破碎和皱缩,缺乏次级皱褶,突触间隙可见基底膜样物质聚积,构成神经肌肉基础,称为突触间失神经作用
约60%的MG患者发生胸腺淋巴样增生(lymph oid hyperplasia),局限于胸腺髓质生发中心年轻病人出现率高。10%~15%的MG病人合并胸腺瘤MG合并胸腺瘤病理组织学改变可分为三型:上皮细胞型、淋巴细胞型及混合細胞型(上皮细胞与淋巴细胞),少见胸腺瘤有梭形细胞瘤及霍奇金各占约1%。胸腺瘤一般为良性